Ochorenia vedúce k TKB
Akútna lymfoblastová leukémia
Definícia
Akútna lymfoblastová leukémia (ALL) predstavuje 75% všetkých prípadov leukémie v detskom veku. Ide o malígnu proliferáciu lymfoidných buniek zablokovaných vo včasnom štádiu diferenciácie. Pri ALL sú zdravé bunky v kostnej drieni potlačené a nahradené abnormálnymi lymfoblastami, čo sú vlastne nezrelé lymfocyty.
Výskyt
Na Slovensku je ročne hlásených cca 30 nových ochorení na akútnu lymfoblastovú leukémiu u detí vo veku do 19 rokov. V Spojených štátoch sa diagnostikuje približne u 2 230 detí ročne. Najvyšší výskyt ALL je u detí medzi druhým a piatym rokom života.
Klinické prejavy
Ochorenie môže prebiehať asymptomaticky, ale aj s akútnym život ohrozujúcim krvácaním, infekciou a príhodami sťaženého dýchania. Aj keď primárne postihuje kostnú dreň a periférnu krv, abnormálnymi bunkami môže byť infiltrovaný každý orgán alebo tkanivo.
Najčastejšími príznakmi sú lymfadenopatia, hepatosplenomegália, horúčka, opakované infekcie, krvácanie a bolesti kostí, pocit slabosti a únavy, zväčšená pečeň, či slezina.
Diagnostika
V krvných testoch sa vo väčšine prípadov preukážu chromozómové a genetické abnormality – objavia sa spontánne v génoch, ktoré hrajú dôležitú regulačnú úlohu v kontrole populácií lymfoidných buniek. Najčastejšou je translokácia t(12;21), ktorá je aj prognostickým faktorom. ALL je biologicky heterogénna, preto je na stanovenie diagnózy potrebná morfologická, imunologická, cytogenetická, biochemická a molekulárno-genetická charakteristika leukemických lymfoblastov. Rovnaké metódy sa využijú aj na vylúčenie iných príčin zlyhania kostnej drene a na klasifikovanie jednotlivých podtypov ALL.
Laboratórne je prítomná hyperleukocytóza spôsobená cirkulujúcimi lymfoblastami, anémia a
trombocytopénia. Punkcia kostnej drene, ktorá odhalí infiltráciu leukemickými bunkami, je v
diagnostike nevyhnutná. Na zistenie, či sa ALL rozšírila do centrálneho nervového systému sa robí lumbálna punkcia.
Možnosti liečby
Chemoterapeutické protokoly prijaté medzinárodne spolupracujúcimi skupinami majú štyri hlavné ciele: indukcia so snahou o kompletnú remisiu, preventívna liečba na predchádzanie poškodenia centrálneho nervového systému, konsolidácia/re-indukcia a udržiavacia liečba. Aj keď manažment relapsu ostáva vo veľkej miere kontroverzný, vo väčšine prípadov sa používa vysoká dávka chemoterapie a transplantácia kmeňových buniek.
V roku 2006 získala clofarabine autorizáciu na trh Európskej únie ako „Orphan drug“ pre druhú líniu liečby pediatrických pacientov s ALL. Nový inhibítor tyrozín-kinázy – dasatinib sa ukázal ako bezpečná a efektívna voľba pre dospelých s lymfoblastovou leukémiou a pozitívnou „Philadelphia“ chromozómom a tiež pri rezistencii alebo intolerancii na imatinib.
Akútna myeloidná leukémia
Definícia
Akútna myeloidná leukémia (AML) je zhubné nádorové ochorenie krvotvorby charakterizované nekontrolovateľným zmnožením a akumuláciou nezrelých hematopoetických buniek (myeloblastov) v kostnej dreni a ich následným vyplavovaním do periférnej krvi.
Výskyt
Incidencia v Európe sa pohybuje 2-4 nové prípady na 100 000 obyvateľov za rok. Výskyt ochorenia narastá s vekom a vo skupine obyvateľov nad 65 rokov je incidencia 15-17/100 000 obyvateľov. AML tvorí 15-20 % leukémií u detí a až 80 % leukémii dospelých.
Klinické prejavy
Klinické príznaky sú spôsobené nedostatkom funkčných krviniek v obehu. Jedná sa o prejavy anemického syndrómu (slabosť, malátnosť, únava, vyčerpanie, dušnosť, u starších ľudí sa môže manifestovať aj typickými ischemickými bolesťami na hrudi), prejavy trombocytopénie (krvácanie z nosa, z ďasien, petéchie, ekchymózy, sufúzie, metrorágia, hematúria) a zvýšený počet infekcií, často s agresívnym priebehom a nereagujúce na antibiotiká. Prítomné môžu byť aj neurologické príznaky (pri infiltrácii CNS), hyperplázia gingív a kožné infiltráty. Prejavy leukostázy (dušnosť, bolesti na hrudníku, bolesti hlavy). Jedná sa o akútny stav v onkológii vyžadujúci intenzívnu liečbu.
Diagnostika
Krvný obraz a diferenciálny rozpočet patria k základným vyšetreniam u AML. Prítomná býva leukocytóza, výnimočne dosahujúca až stovkových hodnôt, počet leukocytov však môže byť normálny alebo znížený. Diferenciálny rozpočet je patologický: zastúpenie zrelých granulocytov je znížené, chýbajú mladšie vývojové štádia granulocytov (myelocyty a metamyelocyty). Prítomných je > 20 % myeloblastov. V mikroskopicky hodnotenom diferenciálnom rozpočte musí byť vyšetrených minimálne 200 leukocytov. Takmer vždy je prítomná anémia a trombocytopénia. Prítomná býva zvýšená sérová hladina kyseliny močovej a laktátdehydrogenázy. Môže sa vyskytnúť hypofosfatémia ako výsledok spotrebovania fosfátu leukemickými bunkami. Na určenie presného typu AML sa používajú špeciálne laboratórne testy, morfologické vyšetrenia, prietoková cytometria, imunocytochémia, histologické vyšetrenie punktátu kostnej drene, cytogenetické a molekulárne vyšetrenia.
Možnosti liečby
Hlavnú úlohu v liečbe u detí aj dospelých pacientov má chemoterapia (indukčná, konsolidačná) a rádioterapia. Používa sa kombinácia viacerých cytostatík. Liečba sa realizuje v cykloch, medzi nimi sú rôzne dlhé prestávky na zotavenie zdravých buniek tela. Cieľom je dosiahnuť kompletnú remisiu, t.j. úplnú regresiu ochorenia spojenú s normalizáciou krvného obrazu, kostnej drene a s vymiznutím ďalších chorobných prejavov.
Podpornou liečbou sú transfúzie erytrocytov, trombocytov, liečba infekcií a komplikácií vyplývajúcich z podávania chemoterapie (podávanie antiemetík, antibiotík, antimykotík, rastových faktorov, protivírusová liečba, biologická liečba). Pacient s leukémiou je zvyčajne po absolvovaní niekoľkých cyklov chemoterapie indikovaný na transplantáciu kostnej drene resp. transplantáciu krvotvorných buniek. Alogénna transplantácia krvotvorných buniek od HLA zhodného darcu je najúspešnejšia liečba pacientov s AML, za druhú najlepšiu voľbu sa považuje autológna transplantácia.
Chronická myeloidná leukémia
Definícia
Chronická myeloidná leukémia (CML) je klonálne myeloproliferatívne ochorenie. Je asociovaná s translokáciou chromozómov 9 a 22 za vzniku tzv. Philadelphia chromozómu. Zvyčajne je diagnostikovaná v chronickej fáze, ale CML má potenciál progresie do agresívnej formy.
Výskyt
Priemerný vek pacientov v čase diagnózy CML sa pohybuje medzi 40 a 50 rokmi. Celková incidencia je 1 až 1,5 nových prípadov na 100 000 obyvateľov a rok. Mierna predominancia patrí mužom (asi 1,4:1). Výskyt CML narastá s vekom, v detstve je výskyt CML raritný.
Klinické prejavy
Zvýšená únavnosť, nevýkonnosť, nočné potenie a stratu hmotnosti, nechutenstvo. S postupnou progresiou CML sa objavuje dušnosť, tachypnoe, tachykardia, cyanóza, hučanie v ušiach, závraty, hemorágie na očnom pozadí, edém papily, krvácavé alebo trombotické komplikácie. Neobmedzený rast bielych krviniek (granulocytov), anémia, splenomegália, hepatomegália, krvácavé prejavy na koži a slizniciach.
Diagnostika
Krvné testy. U mnohých ľudí sa CML diagnostikuje skôr, ako sa u nich prejavia symptómy, obvykle vyšetrením krvných testov (vysoký počet nezrelých leukocytov, neskôr aj nízke počty erytrocytov a trombocytov). Nasleduje punkcia kostnej drene a mikroskopické vyšetrenie náteru, cytogenetické vyšetrenie (hľadá sa “chromozóm Philadelphia”), vyšetrenie DNA.
Možnosti liečby
Chemoterapia je zvyčajne prvá a najdôležitejšia liečba, poskytnutá pacientom s CML. Cieľ liečby závisí na štádiu choroby. V chronickom štádiu sa cieľom liečby stáva dostať krvný obraz a kostnú dreň do normálneho stavu, zbaviť sa buniek s abnormálnymi chromozómami a dosiahnuť tak molekulovú remisiu. V akcelerovanom štádiu ochorenia chemoterapia nestačí a sú zvažované iné možnosti napr. transplantácia krvotvorných buniek. V blastickom štádiu je liečba nasmerovaná na navrátenie pacienta do chronického štádia, ale aj v najlepšom prípade má len dočasnú účinnosť. Pacientom, ktorí nereagujú na chemoterapiu a transplantácia krvotvorných buniek nie je možná, sa podáva interferon, aby sa postup CML spomalil.
Idiopatická aplastická anémia
Definícia
Idiopatická aplastická anémia (AA) je stav, keď dochádza k narušeniu tvorby nových krvných buniek (pancytopénii). Pri tomto ochorení kmeňové bunky v kostnej dreni nie sú schopné množiť sa, diferencovať a vyzrievať na zrelé bunky.
Výskyt
AA je zriedkavé ochorenie, ktoré sa v celosvetovom meradle objaví ročne u 2-6/1.000.000 obyvateľov. Najvyššia incidencia ochorenia je vo východnej Ázii. V Európe sa incidencia pohybuje cca 2 prípady/milión obyvateľov za rok. Najviac prípadov v Európe sa objaví vo veku 15-24 (30) rokov, ďalej u ľudí nad 60 rokov.
Klinické prejavy
Klinické príznaky aplastickej anémie súvisia s pancytopéniou. Následkom zníženého počtu trombocytov sa objavuje krvácanie napr. z nosa, z tráviaceho traktu, do kože. Horúčka, náchylnosť na rôzne infekcie sú odrazom nízkeho počtu leukocytov. Pri ťažkej aplastickej anémii býva prítomná tachykardia a šelest na srdci pre nízke hodnoty erytrocytov, závraty, nadmerná únava, bolesť hlavy. Pacientovi hrozí smrť z fatálneho krvácania alebo z infekcie.
Diagnostika
Podrobné vyšetrenia periférneho krvného obrazu a kostnej drene, trepanobiopsia.
Možnosti liečby
Liečba spočíva okrem vynechania vyvolávajúcej príčiny aj v imunosupresívnej liečbe t.j. podávaní antitymocytového, antilymfocytového globulínu alebo Cyklosporínu A. Podpornou liečbou je podávanie antibiotík a iných liekov proti infekcii, podávanie transfúzií krvi a krvných doštičiek, či podávanie liekov proti krvácaniu. Pri ťažkej aplastickej anémii sa indikuje alogénna transplantácia kostnej drene, resp. periférnych krvotvorných buniek.
Mnohopočetný myelóm
Definícia
Pre mnohopočetný myelóm (MM) je typická infiltrácia kostnej drene patologickými plazmatickými bunkami s postupným potlačením fyziologickej krvotvorby. V krvi a moči sú prítomné monoklonálne imunoglobulíny (paraproteíny), osteolytické ložiská.
Výskyt
MM je nevyliečiteľné nádorové ochorenie s incidenciou asi 3 – 4/100 000 obyvateľov, ktorá s vekom narastá. Súčasné liečebné stratégie významne zlepšujú kvalitu života a predlžujú prežívanie pacientov.
Klinické prejavy
Klinické príznaky pri MM sú podmienené predovšetkým akumuláciou myelómových buniek a prítomnosťou paraproteínu. Najčastejším príznakom sú bolesti kostí. Môže ísť o lokalizovanú bolesť v mieste kostnej lézie, či fraktúry alebo skôr o bolesti difúzneho charakteru. I keď bolesti chrbtice sú jedným z najčastejších príznakov pri MM, práve u týchto pacientov uplynú od objavenia sa bolestí do stanovenia diagnózy nezriedka mesiace a aj roky, keďže bolesť chrbtice je častým problémom starších ľudí. Pri pretrvávajúcich či progredujúcich bolestiach chrbtice, či pri náleze veku neprimeranej osteoporózy a osteoporózy u mužov, treba vždy myslieť aj na myelóm. Častým príznakom pri MM je anémia, ktorá sa prejaví únavnosťou, zhoršenou toleranciou fyzickej záťaže, bolesťami hlavy, palpitáciami a pod. Poškodenie obličiek je nezriedka asymptomatické a zistí sa náhodne. U časti pacientov sa vyvinie opuchový stav, oligúria až oligo-anúria v dôsledku obličkového zlyhania. Opakované infekcie alebo závažná infekcia, napr. zápal pľúc u inak zdravej osoby sú prejavom imunodeficitu. Príznaky miešnej lézie spôsobujú kompresívne fraktúry stavcov alebo mäkkotkanivové paravertebrálne tumorózne masy s útlakom či infiltráciou durálneho vaku. Je to urgentný stav a vyžaduje si bezodkladné riešenie, podobne ako aj hyperkalciémia. Prejavuje sa aj zápchou, polyúriou, dehydratáciou, ospanlivosťou až zmätenosťou. Menej častými príznakmi sú koagulopatie, polyneuropatické ťažkosti a hyperviskózny syndróm.
Diagnostika
Stanovenie samotnej diagnózy myelómu nie je vždy jednoduché. Myelóm sa prejavuje komplexom klinických príznakov, laboratórnych a rádiologických nálezov. U väčšiny pacientov možno detekovať paraproteín v sére a v moči pomocou elektroforézy (ELFO), imunofixácie (IF). Najčastejšie ide o IgG a IgA. Malá časť pacientov s tzv. nesekrečným myelómom (5 % všetkých pacientov s MM) nemá paraproteín ani v sére ani v moči, čo sťažuje diagnostiku, sledovanie odpovede na liečbu a tiež dôkaz relapsu. Časť pacientov má tzv. Bence Johnesov typ myelómu, keď sú v sére a v moči prítomné len voľné ľahké reťazce kappa alebo lambda. Cieľom vyšetrení je stanovenie diagnózy, štádia ochorenia a orgánového poškodenia.
Možnosti liečby
Cieľom liečby je dosiahnuť remisiu ochorenia a predĺžiť život pacienta. Keďže ochorenie sa vyvíja pomaly, na začiatku sa uplatňuje „aktívne monitorovanie“. To znamená, že pacient chodí v pravidelných intervaloch niekoľko mesiacov na kontrolné vyšetrenie krvi a moču. Na spomalenie odbúravania kostí a zmiernenie bolesti sa používajú bisfosfáty. Liečba bolesti je dôležitá. Rozrušovanie kostnej hmoty v pokročilej fáze choroby veľmi bolí, k tomu musí byť prispôsobená aj liečba (napr. používaním opioidov). Dôležitá je podporná liečba, ktorá neovplyvňuje dĺžku prežívania pacientov, ale zlepšuje kvalitu života. Asi 70 % pacientov s myelómom má anémiu spôsobenú samotným ochorením a jeho liečbou. Pri anémii ťažkého stupňa sa podávajú transfúzie erymasy. U pacientov s pretrvávajúcou symptomatickou anémiou sa odporúča liečba erytropoetínmi. Ďalším problémom u pacientov s MM je zvýšené riziko tromboembolickej choroby. S chemoterapiou sa začína až vtedy, ak sa objavia klinické príznaky, alebo myelóm pokročí. Na predĺženie obdobia remisie prichádza do úvahy podávanie vysokodávkovanej chemoterapie s následnou autológnou transplantáciou krvotvorných buniek.
Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria
Definícia
Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (PNH) je vzácne získané ochorenie krvi, ktoré spôsobuje zmena génu na chromozóme X v krvotvornej kmeňovej bunke. Na povrchu červených krviniek chýbajú dôležité ochranné bielkoviny a vo zvýšenej miere sa rozpadajú pôsobením zložky imunitného systému. Rozpad krviniek spôsobuje anémiu a typické tmavé sfarbenie ranného moču (hemoglobinúria), podľa ktorého bola choroba pomenovaná. Okrem hemolýzy môže byť u pacientov s PNH prítomná znížená tvorba všetkých druhov krviniek a zvýšené riziko tvorby krvných zrazenín (trombov, embólia).
Výskyt
Ochorenie môže vzniknúť v ktoromkoľvek veku, ale prednostne postihuje mladých dospelých. Rovnako postihuje mužov aj ženy. Incidencia je 1-10/1000000 ročne.
Klinické prejavy
Klinicky sa ochorenie manifestuje hemolytickou anémiou, trombózou veľkých ciev (vrátane hepatálnych, intraabdominálnych, cerebrálnych a kožných ciev) alebo poruchou hematopoézy mierneho až ťažkého stupňa, ktorá vedie k pancytopénii. Častými príznakmi sú aj bledosť, únava, hypoventilácia alebo ikterus. Moč má typicky tmavé sfarbenie v noci a nad ránom pre hemoglobinúriu, u niektorých pacientov môže vzniknúť porucha renálnych funkcií. V závislosti od ich lokalizácie, sa trombózy prejavujú bolesťami brucha, intestinálnou ischémiou, hepatomegáliou, ascitom alebo bolesťami hlavy (postihujú až 40% pacientov). Taktiež sa u niektorých pacientov môže objaviť krvácanie z ďasien alebo z nosa. Trombózy, krvácania alebo infekcie môžu viesť k zlyhaniu kostnej drene až spôsobiť smrť.
Diagnostika
Niekedy trvá roky, kým sa diagnóza potvrdí. Diagnóza je založená na dôkaze deficitu GPI-viazaného antigénu v erytrocytoch a granulocytoch pomocou prietokovej cytometrie s použitím protilátok anti-CD59 a anti-CD55 alebo fluorescenčnou metódou s proaerolyzínom.
Možnosti liečby
Liečba je prednostne symptomatická: transfúzie, podávanie erytropoetínu, preparátov železa, kys.listovej, glukokortikoidov a antikoagulancií. Pri cytopénii môže byť prínosom imunosupresívna liečba (cyklosporínom A). V júni 2007 obdržal eculizumab (monoklonálna protilátka) EU označenie ako „orphan drug“ pre liečbu PNH. Redukuje hemolýzu, potrebu transfúzií, únavu, incidenciu trombóz a riziko poškodenia obličiek. Okrem alogénnej transplantácie krvotvorných buniek nie je žiadna jednoznačne úspešná liečba (ktorá by obnovila hematopoézu), ale výkon je spojený s vysokou mortalitou. Prognóza ochorenia závisí od frekvencie a závažnosti hemolytických kríz, trombóz a prítomnosti zlyhania kostnej drene.